Почему нам нужны комбинированные антиглаукомные препараты?
(обзор литературы)

Серьезный прогноз болезни, правильное понимание пациентами необходимости адекватного лечения и вероятность того, что назначенное лечение будет иметь успех, – являются основными задачами при формировании алгоритма терапевтического лечения больных глаукомой.

Два положения следует учесть, прежде чем осуществить выбор рациональной терапии: когда начинать лечение и как лечить. При назначении лечения следует помнить о том, что основополагающим критерием терапии является его эффективность (потенциальное воздействие на заболевание). При этом, однако, нельзя забывать о возможности снижения эффективности лечения из-за ряда медицинских, социальных, экономических, психофизиологических и других факторов. Принципы лечения являются предметом обсуждения со стороны доктора и пациента.

Протекая зачастую бессимптомно, это хроническое заболевание требует применения одного или нескольких дорогостоящих препаратов. Мы также должны помнить,что взвешенное отношение к лечению является основополагающим фактором при назначении лекарственных препаратов:
вероятные осложнения не могут преобладать перед преимуществами терапии. Врачи должны обдуманно подходить к назначению лечения, используя современные лекарственные препараты, последние достижения науки, принимая во внимание степень риска, стоимость и изменение качества жизни, учитывая особенности физического состояния и состояние зрительных функций, с целью достижения максимальной эффективности терапии в каждом конкретном случае.

Целью лечения глаукомы является сохранение зрительных функций в течение всего ожидаемого периода жизни, адекватных индивидуальным потребностям больного без каких-либо нарушений повседневной активности, при отсутствии или минимальных побочных эффектах от лечения, которое пациент может постоянно оплачивать. В свою очередь, среди множества факторов риска глаукомы повышение внутриглазного давления (ВГД) является главной и многократно доказанной причиной развития и прогрессия болезни. Большое внимание в этой связи уделяется понятию «целевого давления», парадигма которого объединяет многие факторы: учет общего состояния больного, вероятную продолжительность его жизни, функции зрения, экономические возможности, а также возможности существующих групп фармацевтических препаратов и методик хирургического лечения [2]. Парадокс: все, что связано с уровнем глазного давления имеет первостепенные приоритеты, в то же время именно разработка методики определения «давления цели» и усовершенствование методов стабилизации ВГД на целевом уровне до сих пор нуждаются в усовершенствовании [7].

Поскольку общепризнанного метода определения толерантного давления и целевого давления нет, ведется его поиск в процессе наблюдения за эффективностью применяемого лечения, изменяя его в зависимости от динамики поля зрения и показателей светочувствительности в центральной зоне сетчатки.

Настоящими ориентирами для выбора целевого давления у конкретного пациента могут быть такие параметры:

1. Для 90% здоровых лиц нормальный уровень ВГД не превышает 23 мм рт.ст. (при измерении тонометром Маклакова весом 10,0 г.) [1].
2. Ориентировочные цифры для снижения тонометрического ВГД от исходного в зависимости от стадии глаукомы
I** стадия – снижение ВГД на 20% (21 – 23 мм рт.ст.)

I*, II** , III** стадии – снижение ВГД на 30% (17 – 20 мм рт.ст.)

II*, III* стадии – снижение ВГД на 35 – 40% (16 мм рт.ст.)

** – стадии без наследственной отягощенности и сопутствующих заболеваний

* - стадии с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями, неблагоприятным семейным анамнезом, выраженными изменениями в ДЗН и перипапиллярной зоне.

3. Снижение ВГД на 1 мм рт. ст. уменьшает риск прогрессирования заболевания на 10%. В этой связи обратим внимание на гипотензивные характеристики распространенных групп антиглаукомных препаратов (рис. 1).

Становится понятным, что борьба с болезнью при применении монотерапии по большей части находится на рубеже снижения уровня ВГД на 20-25% от исходного. И
только одна группа препаратов выделяется из общего списка, т.к. ее гипотензивная активность может достигать необходимых 30% (рис. 2).

рис. 1 рис. 2

Достаточно ли этого в большинстве случаев? Если принять во внимание, что значительная часть пациентов, находящихся на диспансерном наблюдении, – это больные глаукомой со II и III стадиями болезни, и учитывая немаловажный фактор соблюдения приверженности лечению, который, по наблюдениям многих исследователей, редко превышает
порог 50%, то мы нуждаемся, как минимум, в коррекции
терапии. Кроме этого, есть и другие причины, по которым мы просто обязаны усиливать гипотензивный режим у наших больных. Что это за причины?

1. Неэффективность или недостаточная эффективность монотерапии (27-33% пациентов с глаукомой или офтальмогипертензией нуждаются в дополнительном понижении уровня ВГД сразу после начала лечения);
2. Увеличение дозы препарата (кратности инстилляций) не приведет к лучшему снижению ВГД, а только увеличит риск возникновения побочных реакций;
3. Более половины пациентов, получающих бета-блокаторы (как самый известный и распространенный препарат терапии первой линии – в России он назначается в 60-70% всех случаев), к концу второго года нуждаются в коррекции лечения из-за недостаточного гипотензивного эффекта (рис. 3).
Как поступать в такой ситуации? Есть два выхода: первый – можно использовать два, в исключительных случаях три препарата, когда один из назначаемых препаратов является комбинацией); второй – применять фиксированную комбинацию антиглаукомных препаратов (два в одном флаконе). Второй путь видится предпочтительным, в связи с тем, что, во-первых, изменятся регулярность инстилляций – при использовании фиксированной комбинации количество их при закапывании уменьшается; во-вторых, используя комбинированные препараты, мы получаем удобный режим применения и, следовательно, надлежащее выполнение больным назначенного лечения (выше степень соблюдения заданного режима инстилляций), что также положительно отражается на качестве жизни больных, а в-третьих, комбинированные формы, как правило, обладают более высокой гипотензивной эффективностью.

Именно поэтому для повышения эффективности медикаментозного лечения глаукомы и улучшения качества жизни больных был разработан ряд комбинированных препаратов, содержащих вещества, которые обладают различным механизмом гипотензивного действия и при одновременном применении которых наблюдается аддитивный эффект.

В офтальмологической практике наиболее часто используется сочетание .-адреноблокаторов с холиномиметиками.
рис. 3
Такая комбинация появилась в мире более 20-ти
лет назад и известна в нашей стране, в первую очередь, препаратом фотил, понижая уровень ВГД до 32% от базового уровня. После инстилляции фотила эффективное снижение ВГД происходит начиная со второго часа, максимальный эффект наступает через 3—4 часа, продолжительность гипотензивного действия составляет около 12 часов. Рекомендуемый режим применения — 1—2 р/день. Однако не следует забывать и о местных побочных реакциях, выраженных при использовании более высокой концентрации пилокарпина, входящего в состав фотила. Они проявляются в быстро проходящем чувстве жжения, боли в глазу, затуманивании зрения, гиперемии конъюнктивы. Системные побочные реакции соответствуют реакциям, характерным для обоих препаратов в отдельности [8]. В нашей стране некоторое время назад был известен другой препарат, выпускаемый фирмой Мерк Шарп и Доум – тимпило, но он уже давно не продается, так же как и популярная ранее комбинация метипроналола и пилокарпина (нормоглаукон), производимая компанией Бауш и Ломб.

Сравнивая гипотензивную эффективность фотила с тимололом (арутимол, окумед), профессор В.П. Еричев и соавт. установили, что через 11 месяцев регулярных инстилляций фотил понизил уровень ВГД на 31,63% от базового, в то время как арутимол – только на 24,5% (доказанная разница составила 7,13%). Приведенные данные свидетельствуют о преимуществах фотила по сравнению с монокомпонентными .-адреноблокаторами [3].

Другие комбинированные препараты, получившие регистрацию в нашей стране, – это проксофелин и проксокарпин.

Комбинированный препарат, включающий .- и.-адреноблокатор бутиламиногидроксипропоксифеноксиметилметилоксадиазол и .-стимулятор клонидин (проксофелин), оказывает потенцированное гипотензивное действие за счет угнетения продукции внутриглазной жидкости. При
применении данной комбинации снижение уровня ВГД начинается через 0,5—1 час после однократной инстилляции, достигает максимума через 4—6 часа и сохраняется в течение 24 часов. Максимальное уменьшение офтальмотонуса составляет более 10 мм рт. ст. от исходного уровня. Рекомендуемый режим применения — 2—3 р/день.

В опубликованной ранее работе об эффективности сочетанного применения проксофелина и пилокарпина было установлено, что в случае, если при систематическом применении проксофелина наблюдалось уменьшение его гипотензивного эффекта, добавление однократных инстилляций пилокарпина снизило офтальмотонус в среднем на7,5% у 81,8% больных за счет достоверного увеличения коэффициента легкости оттока (КЛО) [6].

Отечественный комбинированный препарат, включающий .-и .-адреноблокатор бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил-метилоксадиазол и м-холиномиметик пилокарпин – проксокарпин. При применении данной комбинации снижение ВГД начинается через 0,5—1 час после однократной инстилляции, достигает максимума через 4—6 часов и сохраняется в течение 24 часов. Максимальное уменьшение офтальмотонуса составляет 5—6 мм рт. ст. от исходного уровня. Рекомендуемый режим применения — 2—3 р/день.

В недавно изданной статье профессор В.Н. Ермакова провела сравнительный анализ эффективности и переносимости проксокарпина и фотила [4]. Автор проанализировала данные обследования 25 больных (34 глаза, средний возраст – 69,5±2,9 лет), которым после полного офтальмологического обследования при недостаточной эффективности однокомпонентных лекарственных препаратов назначались комбинированные формы. Начальная стадия глаукомы отмечена на 10 глазах, развитая – на 21, далеко зашедшая – на 3. Повторные исследования функций глаз, тонометрию и тонографию повторяли на 28-й день лечения.
Было отмечено, что оба препарата значительно снижали офтальмотонус: проксокарпин – на 2-12 мм рт. ст. (среднее – 6,5±0,5), а фотил – на 4-13 мм рт. ст. (среднее – 7,6±0,6). Более выраженное влияние фотила на офтальмотонус автор объясняет содержанием в нем 2% пилокарпина и максимальной из применяемых концентраций тимолола малеата (0,5%), в то время как проксодолол содержит 1% пилокарпин и 1% проксодолол, сопоставимый с 0,25% раствором тимолола. При этом под действием проксокарпина функции глаз за период наблюдения менялись незначительно, а фотил в ряде случаев вызывал отрицательную динамику в состоянии остроты и поля зрения. Были также отмечены и системные побочные эффекты (снижение артериального давления и брадикардия). Автор считает целесообразным применение обоих препаратов у больных глаукомой, однако начинать лечение рекомендует с проксокарпина, вызывающего меньшие побочные эффекты.

Другой коллектив авторов (Р. Майи, Т.А. Бирич, 2004), исследуя параметры показателей статистической периметрии у 32 больных глаукомой (43 глаза, I и II стадия болезни) в сравнении с контрольной группой (28 больных, 39 глаз), получавшей раздельные формы пилокарпина и тимолола, установили что использование фотила наоборот приводит к достоверному увеличению светочувствительности сетчатки центрального и периферического полей зрения. При этом улучшение светочувствительности полей зрения у больных, получавших фотил, сопровождалось и заметным увеличением КЛО через 2 месяца после начала терапии
(КЛО = 0,16±0,03 мм3/мин. мм рт.ст., р<0,01).

Неизвестной в нашей стране и популярной в Западном мире лекарственной формой является комбинация .-адреноблокатора и .2-агониста (бримонидин). Такая комбинация, известная под названием комбиган была разрешена к применению только 3-4 года назад, является перспективной разработкой, назначается дважды в день, и, по данным ряда авторов, также эффективно снижает уровень ВГД (до 33% от исходного) [19].

Не менее важное место занимает комбинация -адреноблокатора и ингибитора карбоангидразы (ИКА), которая была разработана почти 12 лет назад. В настоящее время такая фиксированная комбинация известна под названием косопт. Этот антиглаукомный препарат обладает выраженной гипотензивной активностью, понижая уровень ВГД в среднем до 33-34% от базового. Максимальное уменьшение офтальмотонуса составляет 43% от исходного
уровня. Снижение ВГД начинается через 1 час после однократной инстилляции, достигает максимума через 4—6 часов и сохраняется в течение 24 часов. Рекомендуемый режим применения — 2 р/день.

Однако, по мнению многих авторов, наиболее востребованной является фиксированная комбинация - адреноблокатора и препаратов простагландинового ряда. Популярность такой комбинации объясняется рядом естественных факторов: известно, что гипотензивный эффект тимолола в ночное время резко снижен из-за естественного уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Ведь именно ночью уровень эндогенных катехоламинов самый
низкий, что существенно уменьшает эффективность -адреноблокатора.
В свою очередь, простагландины действуют круглосуточно, понижая уровень ВГД за счет увеличения увеосклерального оттока, а кроме этого, добавление
простагландинов снижает риск развития побочных эффектов, свойственных .-адреноблокаторам, за счет естественного разбавления (Topper J.E., Brubaker R.F., 1985; Brubaker R.F., 1991; Mishima H.K. et al., 1997; Orzalesi N.et al., 2000).

Первые комбинированные препараты, содержащие простагландины и тимолол, появились за рубежом около 6 лет назад. Сегодня на мировом рынке представлены такие препараты, как ксалаком (латанопрост 0,005% и тимолола малеат 0,5%); дуотрав (травопрост 0,004% и тимолола малеат 0,5%); ганфорт (биматопрост 0,03% и тимолола малеат 0,5%). Отечественным офтальмологам хорошо известна первая комбинация, получившая регистрацию в России.
Эти глазные капли обладают выраженным гипотензивным действием, которое сохраняется в течение 24 ч. Их рекомендуется закапывать 1 р/день (утром).

В наиболее известных зарубежных исследованиях последних лет нашло отражение эффективности применение именно двух последних фиксированных комбинаций. Так, например, Kazakova D.D. (2007), сравнивая гипотензивную эффективность косопта и ксалакома при лечении 30 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) при среднем исходом уровне ВГД выше 24 мм рт. ст. в течение стандартного 3 месячного периода наблюдения, установила, что косопт понизил уровень ВГД на 4,3 мм рт. ст., а ксалаком – на 3,8 мм рт. ст. Автор посчитала, что обе комбинации сопоставимо понижают уровень ВГД [14]. Несколько ранее (2005) была выполнена работа, в которой проводилось аналогичное сравнение. Отличительной чертой этой публикации стал продолжительный период наблюдения,
составивший 36 месяцев. В исследование были включены две группы пациентов: первая (83 пациента), в которой назначался косопт, вторая (82 пациента), где больные получали ксалаком. Исходный уровень ВГД составлял 27,5±2,97 мм рт.ст. и 25,4±2,67 мм рт. ст., соответственно.

Контролируя уровень ВГД на протяжении 3-х лет (через 6, 12, 24, 36 месяцев наблюдения), авторы установили, что на протяжении всего периода исследования у пациентов, получавших ксалаком, внутриглазное давление было достоверно ниже, нежели в группе пациентов, получавших косопт (р<0,001).
В абсолютных цифрах к концу второго и третьего лет динамического мониторинга уровень ВГД был 14,3±2,5 и 13,8±1,7 мм рт. ст. (на косопте) против 13,4±1,8 и 13,6±2,1 мм рт.ст. (на ксалакоме). Авторы сделали заключение о хорошей переносимости обоих препаратов и приоритетах в назначении ксалакома по отношению к косопту [21].

В опубликованной ранее работе (Konstas A., et al., 2004) также было показано, что эти два препарата адекватно и сопоставимо понижают уровень ВГД (р=0,36) (рис. 4).
Продолжение следует